スペンサー、マーカス、アッシュフォードの三人がアフリカ奥地で「ユートロプス」の花を発見。この花がプロジェニタービジェネシスウィルスの宿主であることを突き止め、生物兵器研究の扉が開かれる。

スペンサーとアッシュフォードが製薬会社「アンブレラ社」を設立。表向きは医薬品企業として世界的信用を獲得しながら、裏では国際法に違反するウィルス兵器開発を推進する。

ジェームズ・マーカスがプロジェニタービジェネシスウィルスにヒルの遺伝子を組み込み「t-ウィルス」の原型を開発。生物を制御不能な怪物に変える悪夢の試薬が誕生する。

ラクーンフォレスト郊外に秘密訓練施設が建設される。マーカスが所長として幹部候補生の英才教育を行いながらt-ウィルスの実験を続ける。まだ幼少期のウェスカーとバーキンがここで出会う。

スペンサーの密命を受けたウェスカーとバーキンがかつての師マーカスを暗殺し、t-ウィルス研究の全データを奪取する。研究室は封鎖され、マーカスの存在は歴史から抹消される。師弟関係の終焉と裏切りの始まり。

アーカレイ山中にスペンサーの私邸「洋館」と地下の巨大研究施設が建設される。バーキンが「タイラントプロジェクト」を主導し、t-ウィルスに感染させた生物改造実験が本格化する。

ラクーンシティ警察の精鋭特殊部隊「S.T.A.R.S.」が設立される。表向きは市民保護のための部隊だが、ウェスカーが生物兵器のフィールドテストデータ収集に利用するため、アンブレラが裏で設立を支援していた。

かつて暗殺されたマーカスが自身に注射していたt-ウィルスの力でヒルを通じて復活。施設全体にウィルスをばら撒き、ゾンビと生物兵器が蔓延する地獄絵図と化す。新人STARS隊員レベッカ・チェンバーズと脱走犯ビリー・コーエンが奇妙な協力関係のもと施設を脱出し、マーカス復活体を撃破する。

失踪事件の調査に向かったブラボーチームがアーカレイ山中で消息を絶つ。ヘリが機械トラブルで不時着し、隊員たちが生物兵器の跋扈する洋館周辺に踏み込む。隊長エンリコ・マリーニだけが辛うじて生き延びる。

アルファチームが洋館に踏み込む。ウェスカーが隊員を実験データとして利用するため生物兵器タイラント（T-002型）を起動させるが逆に串刺しにされ一時死亡。プロトタイプウィルスで復活し逃亡。クリスとジルが施設自爆装置を起動し、変異したタイラントをロケットランチャーで撃破して脱出する。

G-ウィルスを政府組織に奪われそうになったウィリアム・バーキンが自らG-ウィルスを注射しミュータントと化す。傷ついたバーキンの血が下水道に流れ込み、ネズミを媒介にt-ウィルスがラクーンシティ全土に拡散。市民がゾンビ化し始め、数十万人の命が失われていく。

新米警察官レオン・S・ケネディが着任初日にゾンビ化したラクーンシティに直面。兄クリスを探す大学生クレア・レッドフィールドとも遭遇。二人は別行動でシェリーとエイダ・ウォンと協力しながら生き残りを図る。G体バーキンとの死闘の末、レオンはエイダを守りながらシェリーを救出、クレアも決死でバーキンを倒して脱出する。

洋館事件後もラクーンシティに残っていたジル・バレンタインが崩壊する街からの脱出を試みる。アンブレラが差し向けた追跡型生物兵器「ネメシス」が執拗にジルを追い続ける。U.B.C.S.傭兵カルロス・オリヴェイラと合流、ネメシスに感染するも血清で回復。最後は強化されたネメシスを巨大レールガンで撃破し脱出する。

t-ウィルス汚染の封じ込めを理由に、アメリカ政府がラクーンシティに熱核ミサイルを発射。市は跡形もなく消滅し、10万人を超える市民が犠牲となる。のちに世界的批判を浴び、アンブレラ社の国際法廷裁判への布石となる。

兄を探しアンブレラ施設に潜入したクレアが捕縛されロックフォート島へ。アウトブレイク発生後、スティーブ・バーンサイドと脱出を図る。15年間の冷凍睡眠からt-ヴェロニカウィルスと融合したアレクシア・アッシュフォードが覚醒。ようやく到着したクリスがアレクシアを撃破するも試料はウェスカーに奪われる。スティーブはウィルスで変異した末クレアを守って死亡する。

ロシア・ウラジオストクの最後のアンブレラ研究施設でアウトブレイクが発生。クリスとジルが施設を制圧し、ラクーンシティ事件の証拠が世界に暴露される。国際法廷でアンブレラは有罪を言い渡され、60年以上に渡る巨大組織が崩壊する。

エージェントになったレオンが大統領の娘アシュリー・グラハムの救出のためスペインへ。村・城・孤島の三段階に渡る死闘。住民はプラーガ（寄生虫）に操られた人型兵器「ガナード」と化している。宗教指導者サドラー率いる組織を壊滅させ、元同僚クラウザーとの死闘を経てアシュリーを救出。エイダがサドラーのプラーガを横取りしていく。

アンブレラ崩壊後に世界各地でバイオテロが激化する情勢を受け、国際的対バイオテロ機関「BSAA」が設立される。クリスとジルが創設メンバーとして参加し、世界中のバイオハザードと戦い続ける新たな戦線が始まる。

アフリカ・キジュジュ地区でBSAAのクリスとシェバ・アローマが調査へ。住民がプラーガ変種「マジニ」に支配されていた。黒幕はウェスカー。「ウロボロスウィルス」で世界人口の大半を殺し選ばれた者だけで新世界を作ろうとする終末計画が明らかになる。洗脳されたジルが立ちはだかり、最終的にウェスカーは火山の火口でロケットランチャーにより撃破・死亡する。

地中海の海上都市テラグリジアでウィルステロが発生。BSAAのジルとパーカー・ルシアーニが調査するも市は核爆発で消滅。その後、豪華客船クイーン・ゼノビア号での感染事件が発生し、ジルとクリスがそれぞれ別の場所でヴェルタリゴ組織の陰謀と死闘を繰り広げる。

クレアとTerrasave隊員がパーティの場で誘拐され孤島の施設に送られる。施設を支配する謎の監視者「ミストレス」の正体はアレックス・ウェスカー。バリー・バートンが娘モイラを救いに島へ乗り込み、孤児の少女ナタリアと力を合わせてアレックスの野望を打ち砕く。

行方不明の恋人ミアを探しルイジアナ州の廃屋「ベーカー邸」に踏み込んだイーサン・ウィンターズ。ベーカー一家（ジャック・マーガレット・ルーカス）はカビ型の「E型ウィルス」に感染し不死身に近い怪物と化している。元凶は少女型生物兵器「エブリン」。イーサンは手や足を失いながらも諦めず、エブリンを撃破しミアと共に脱出する。クリス・レッドフィールドが救出に駆けつける。

郊外に移住したイーサンとミアの家を謎の部隊が急襲。ミアは射殺され娘ローズマリーが拉致される。ヨーロッパ山奥のヴィレッジへ踏み込んだイーサンは、四人の貴族（ディミトレスク・ベネヴィエント・モロー・ハイゼンベルク）との死闘を繰り広げる。真の黒幕マザー・ミランダは死んだ娘エヴァをカドゥ菌糸体で蘇らせようとしていた。イーサンはローズを取り戻すが自身は限界を超えて死亡。クリスがローズの脱出を引き継ぐ。

父イーサンを失い成長したローズマリーが、父の墓参りをする姿が描かれる。カドゥ菌糸体の力を受け継ぐローズの存在が示唆され、シリーズの新たな章の幕開けを予感させるエピローグで物語は静かに閉じられる。